Produktion, Vertrieb und Logistik

Produktionsprozess


Der Produktionsprozess von PET-Radiopharmaka verläuft unter strenger Einhaltung der GMP-Standards („Good Manufacturing Process”). Die Anlagen entsprechen allen einschlägigen nationalen und internationalen Vorgaben.

Eine Produktionsanlage zur Herstellung von PET-Tracern besteht aus einer Anordnung von verschiedenen Anlagenkomponenten in einer optimierten räumlichen Nähe. Es sind Bau-, Brand- und Strahlenschutz- sowie arzneimittelrechtliche Vorschriften zu berücksichtigen.

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Für die Erzeugung von Radiopharmaka/PET-Isotopen werden Kompaktzyklotrone (Teilchenbeschleuniger) eingesetzt.

In einer hoch evakuierten Kammer werden mittels Hochfrequenzfeld die von einer Ionenquelle erzeugten geladenen Teilchen auf einer Kreisbahn beschleunigt, bis diese mit steigender Energie (Teilchenstrahl) und vergrößerter Umlaufbahn am Rande der Vakuumkammer aus dem Magnetfeld ausgelenkt werden und auf das „Target” (Behältnis mit Ausgangsmaterial für die Bestrahlung) treffen.

Durch den Beschuss des Targetkerns im Targetmaterial werden Kernreaktionen ausgelöst, deren „Ergebnis” die benötigen Isotope sind. (Dauer des Prozessteils ca. eine Stunde bis neunzig Minuten)

Die so erzeugten kurzlebigen Isotope werden über dünne „Kapillaren” (Rohrleitungen) zur Syntheseanlage in der Radiochemie geschickt. In einem vollautomatisierten Synthese-Modul läuft der Syntheseprozess bis hin zur Abfüllung des fertigen Produktes unter Strahlenschutzbedingungen ab.

Das entstandene Radiopharmakon (z.B. FDG) wird in Teilmengen gemäß allen relevanten Messdaten auf seine einwandfreie Qualität geprüft, verpackt und ist danach sofort transportfähig.

Die führenden Hersteller von Zyklotronen sind heute Siemens, General Electrics und IBA (Belgien).

Drüber hinaus ist die Halbwertzeit des Isotops, 18-Fluor, der bestimmende Faktor.

Nach der Produktion ist jede Minute kostbar, da PET – Radiopharmaka sofort an „Wert“ verlieren – und dies kontinuierlich über die Zeit (sie „zerfallen“ – die Radiaktivität nimmt entsprechend der Halbwertzeit ab).

Bei 110 Minuten Halbwertzeit reduziert sich die Ausgangsaktivität, welche früher in mCi (MilliCurie) und heute in MBq (Megabecquerel) beziehungsweise GBq (Gigabecquerel) gemessen wird (Umrechnung: 1 mCi entspricht 37 MBq), innerhalb von weniger als zwei Stunden um die Hälfte. Hat man um 06:00 Uhr 100 MBq abgefüllt, finden sich um 07:50 Uhr noch exakt 50 MBq Aktivität – die andere Hälfte der Ausgangsaktivität ist bereits zerfallen.

Beispiel:

Produziert werden in einem „Batch“ mit Produktionsende 06:00 Uhr 80 GBq FDG.

Zehn Kunden sind zu beliefern, die im Schnitt acht Patienten an diesem Tag untersuchen möchten.
Durchschnittliche Entfernung der Kunden von der Produktion: 110 Minuten, also eine Halbwertzeit.
Benötigte Aktivität pro Kunde für acht Patienten bei Einmalbelieferung: 8 GBq FDG.

Daraus ergibt sich: es können bei einem Aktivitätsverlust von 50% in 110 Minuten nur fünf Kunden beliefert werden. (80 GBq – Transportzeit = eine Halbwertzeit = 110 Minuten – minus 50% ergibt 40 GBq maximale Anlieferaktivität bei den Kunden.)

Das alternative Szenario sieht wie folgt aus:

Alle zehn Kunden bekommen aus der gleichen Frühproduktion um 07:50 Uhr jeweils vier GBq FDG angeliefert. Damit können alle Kunden die ersten fünf Patienten untersuchen. Etwa gegen Mittag haben sie die angelieferte Aktivität verbraucht.

Um 08:00 Uhr wird eine weitere Produktion gestartet, allerdings muss weit weniger produziert werden, denn pro Anwender sind nur mehr drei Untersuchungen durchzuführen. Es reicht eine Produktionsmenge von 30 GBq aus, um die zehn Kunden mit jeweils weiteren drei Patientendosen zu versorgen (benötigte Anlieferaktivität: 1,5 GBq pro Kunde). Die zweite Lieferung erreicht die Kunden mittags und sie können ohne Verzögerung die restlichen Messungen durchführen.

Der wesentliche Vorteil dieser Arbeitsweise zeigt sich in einer einfachen Kostenkalkulation:


Vertrieb und Logistik


Für den Transport werden spezielle Gefahrengut – Transportunternehmen zwischen Produktionsanlage und den Kunden (Kliniken und Praxen) eingesetzt.

In Deutschland und auch über die Grenzen hinweg wird zukünftig im Wesentlichen das Spezialtransportunternehmen Aktiv-Trans für sichere Lieferungen an alle Kunden im Aktiv-Trans ist seit vielen Jahren in diesem sensiblen Bereich der Logistik tätig, hält alle Genehmigungen zum Gefahrenguttransport Klasse 7 (radioaktive Stoffe) und darf unter gewissen Voraussetzungen zum Beispiel Blaulicht benützen, Pannenstreifen befahren etc.

Das Austüfteln idealer Fahrtrouten (täglich wechselnd), exakte Berechnung der vielen abzufüllenden Aktivitäten unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Lieferdauer, Einsätze der Ordertaking – Verantwortlichen in der Nacht, Umschichtung von Lieferungen bei Produktionsausfällen etc. sind nur einige „Schlagzeilen“ aus der mitgebrachten Erfahrung der Schlüsselmitarbeiter, die seit vielen Jahren in diesem Metier tätig sind.


Heutige Auslastung der Produktionskapazitäten


Ein Zyklotron kann theoretisch 24 Stunden betrieben werden, wobei ein Produktionszyklus von PET-Tracern etwa zwei Stunden dauert. Praktisch ist für die Routineproduktion jedoch vorwiegend der Zeitraum zwischen Mitternacht und sieben Uhr morgens nutzbar, da die Belieferung der PET – Zentren bis zum frühen Vormittag abgeschlossen sein muss. Als erste Anlage in Deutschland hat das Herz und Diabeteszentrum NRW eine Automatik in Betrieb genommen die es erlaubt das,das Zyklotron bereits selbständig anläuft (startet) ohne das ein Mensch anwesend ist.

Typischer Weise bestellen die Kunden PET – Radiopharmaka „ankommend” für 07:30 Uhr – 08:00 Uhr. Daher werden in der Nacht die Produktionen kundenbezogen und in Abhängigkeit von der Transportzeit durchgeführt. Zyklotrone arbeiten derzeit zwei bis vier Produktionsläufe bis zum Morgen ab. Am Tage werden zusätzliche Produktionen zur Nachlieferung (bei hohen Mengen und weit entfernten Kunden) und Produktionen zu Entwicklungszwecken gefahren.

Die derzeitige durchschnittliche Auslastung der Zyklotronproduktionen in Europa liegt – bezogen auf die theoretisch nutzbare Zeit – zwischen 30 und 60 %, bezogen auf die „sinnvolle“ Produktionszeit jedoch 70 bis 100%.